Alzheimer hastalığı biyobelirteçleri - Alzheimers disease biomarkers - Wikipedia

Alzheimer hastalığı biyobelirteçleri vardır nörokimyasal hastalığın riskini veya varlığını değerlendirmek için kullanılan göstergeler. biyobelirteçler teşhis etmek için kullanılabilir Alzheimer hastalığı (AD) çok erken bir aşamadadır, ancak aynı zamanda hastalığın ilerlemesinin objektif ve güvenilir ölçümlerini de sağlarlar. AD hastalığının mümkün olan en kısa sürede teşhis edilmesi zorunludur, çünkü AD'nin nöropatolojik değişiklikleri semptomlardan yıllarca önce gelir. İyi bilinmektedir ki beta amiloid (Aβ), doktorların AD hastalığı vakalarını doğru bir şekilde önceden teşhis etmesini kolaylaştıran AD hastalığının iyi bir göstergesidir. Ne zaman Aβ peptid tarafından yayınlandı proteolitik bölünme amiloid öncü protein,[1] çözündürülen bazı Aβ peptidleri, CSF ve kan plazması Bu, AB peptitlerini biyolojik belirteçler için umut verici bir aday yapar. Beta-amiloid biyobelirtecinin AD ile AD'yi ayırt etmede% 80 veya daha fazla duyarlılık ve özgüllük gösterdiği gösterilmiştir. demans. Biyobelirteç olarak beta-amiloidin AD'nin teşhisi ve sonunda AD'nin tedavisi için bir gelecek sağlayacağına inanılmaktadır.[2]

Amiloid beta

Aβ, tarafından üretilen bir peptid ailesinden oluşur. proteolitik tip I transmembran yayılan dilinimi glikoprotein amiloid öncü protein (APP). Senil plak Aβ protein türleri, kalıntı 40 veya 42'de biter,[3] ancak Aβ42 formunun AD patogenezinde çok önemli olduğundan şüphelenilmektedir. Aβ42, toplam Aβ değerinin% 10'undan daha azını oluştursa da, Aβ40'tan çok daha hızlı bir şekilde toplanır.[4] Aβ42 senil plak birikintilerinin ilk ve en önemli bileşenidir. Aβ aracılı mekanizmalar için en yaygın hipotez "nörotoksisite "Sinapsta yapısal hasar, oksidatif stres gibi çeşitli mekanizmalar,[5] değişmiş kalsiyum homeostazı, indüksiyonu apoptoz yapısal hasar, kronik enflamasyon ve amiloidin nöronal oluşumu önerilmiştir. AB42 / AB40 oranının gözlemlenmesi AD için umut verici bir biyobelirteç olmuştur. Bununla birlikte, AB42 plazmada güvenilir bir biyolojik belirteç olamadığından, alternatif biyolojik belirteçlere dikkat çekildi.[6]

Güncel biyobelirteçler

BACE1

Β- ve γ- dahil çeşitli enzimatik sindirim sır saklamak amiloid öncü proteini (APP) çeşitli amiloid p proteini türlerine ayıracaktır. Β-sekretaz aktivitesinin çoğu, entegre bir membran aspartilinden kaynaklanır proteaz β-site APP-parçalayan enzim 1 geni (BACE1 ). Dr.Zetterberg ve ekibi, CSF'yi değerlendirmek için hassas ve spesifik bir BACE1 testi kullandı BACE1 AD'deki aktivite. AD'li olanların arttığı tespit edildi BACE1 ekspresyon ve enzimatik aktivite. Artmış BACE 1 aktivitesinin Alzheimer hastalığında amiloidjenik sürece katkıda bulunabileceği sonucuna varılmıştır. CSF BACE1 etkinlik potansiyel bir aday olabilir biyobelirteç amiloidojenik APP metabolizmasını izlemek için CNS.[7]

Çözünür Aβ öncü protein (sAPP)

APP, entegre bir zar proteinidir. proteoliz üretir beta amiloid 39- ila 42- amino asit peptit arasında değişir. APP'nin biyolojik işlevi bilinmemekle birlikte, APP'nin uygulama sırasında bir rol oynayabileceği varsayılmıştır. nörorejenerasyon ve sinirsel aktivitenin düzenlenmesi, bağlanabilirlik, plastisite ve hafıza. Son araştırmalar, büyük çözünür APP'nin (sAPP)[8] CSF'de bulunanlar, Alzheimer hastalığının yeni bir potansiyel biyobelirteci işlevi görebilir. Yayınlanan bir makalede Doğa Lewczuk liderliğindeki bir grup, çözünür bir APP α ve sol formunun performansını gözlemlemek için bir test yaptı. Normal deneklere kıyasla AD'li hastalarda sAPP α ve sAPP in'da anlamlı bir artış bulundu. Bununla birlikte, α-sAPP ve β-sAPP'nin BOS seviyesinin çelişkili olduğu bulunmuştur. Birçok araştırmacı AD hastalarında α sAPP'nin CSF seviyesinin arttığını bulmuş olsa da, bazıları önemli bir değişiklik olmadığını bildirirken, Lannfelt hafif bir düşüş olduğunu savunuyor. Bu nedenle, sAPP'nin AD için biyolojik bir belirteç olarak geçerliliğini doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Otoantikorlar

Indiana Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, beyin omurilik sıvısındaki anti-beta-amiloid antikor titrelerinin AD hastalarında sağlıklı hastalara kıyasla daha düşük olduğunu buldular.[9]

Yeni yaklaşım

Son çalışmalar öncelikle otoantikor, sadece biyolojik belirteçler için değil, gelecekteki tedaviler için. Bununla birlikte, bir otoantikor yönteminin güvenilir bir biyobelirteç sağlayıp sağlamadığına dair çeşitli argümanlar vardır. Bir dizi rapor, AD'li hastaların sağlıklı bireylere göre daha düşük serum anti-AB antikorlarına sahip olduğunu göstermektedir ve diğerleri, anti-AB antikoru seviyesinin AD'de daha yüksek olabileceğini tartışmaktadır. Mevcut verilerdeki tutarsızlığa çözüm sağlamaktan kaçınmak için, Dr. Gustaw yeni ayrışma örneği yöntemini buldu.[10]

Teori

Biyolojik sıvılarda, antikorlar ve antijenler, konsantrasyona bağlı olarak bağlı ve bağlı olmayan formlar arasında dinamik bir denge durumundadır. Antijen, antikoru maskelediği için, antikor-antijen tespitinin doğru ölçümünü engeller. Dr. Gustow, antikor-antijen tespitini artırmanın yeni bir yolunu keşfetti. Ayrışma tamponu kullanma (% 1.5 sığır serum albümini (BSA) ve 0.2M glisin HCl pH2 / 5), antijen-antikor komplekslerini ayırdı. Ayrışmış numunelerde, bağlanmamış antijen-antikor kompleksleri, hastalıksız duruma kıyasla artmış hastalık durumunu ortaya çıkarır.

Yöntem

  • Ayrışma tamponu hazırlayın:% 1,4 sığır serum albümini + 0,2M glisin-HCL, pH2,5
  • AB42'yi 20 dakika inkübe edin
  • AB42'yi Microcon santrifüj cihazında 500 uL ayrıştırma tamponunda çözün
  • 23 ° C'de (73 ° F) 20 dakika inkübe edin
  • 23 ° C'de (73 ° F) 16.000 G'de 20 dakika santrifüjleyin
  • Filtreyi ters çevirin ve 2000 G'de 3 dakika döndürün
  • 15-2uL 2.5M Tris pH9 ile numuneyi nötr pH'a geri getirin
  • Ekle ELISA tampon (% 1,5 BSA ve% 0,05 Tween 20 inç fosfat tamponlu salin )
  • ELISA analizi yapın.

Sonuç

Beyaz blok, ayrışmasız verileri temsil eder. Siyah blok temsil eder ayrışma veri. Olarak ELISA sonuç, deney ayrışma olmadan gerçekleştirildiğinde, antikorun saptanmasının beta-amiloid eklenmesiyle bloke edildiğini göstermektedir. Ayrılmanın ardından, tespit edilen antikor seviyesi, kontrol seviyesine neredeyse kontrol seviyesine yükseldi.

Aynı metodolojiyi kullandı in vivo AD hastalarından toplanan serumları incelemek. Sonuçlar, şaşırtıcı bir şekilde, antikor titresinde önemli bir artış gösterdi. AD hastalarında amiloid-beta antikorunun azaldığını savunan çalışmaların çoğuyla çelişmektedir. Ayrışmamış örnek, AD hastalarında amiloid-betanın azaldığı yönündeki yaygın teoriyi izler. Ancak, ayrışmamış bir örneğin geçerli bir sonuç ortaya koymadığını zaten kanıtlamıştı. Ayrışmış örnek sonuçları, önceki çalışmaların çoğuyla çelişen AD hastalarında önemli artışlar gösterir.

Katkı

Şu anda, Alzheimer hastalığının teşhisi için birçok biyobelirteç bulunmaktadır. Ancak, çoğu tutarlı veri sonuçları sağlamaz. Yeni yaklaşım (otoantikor ) sadece önceki otoantikor çalışmalarındaki sonuçların tutarsızlığını açıklamakla kalmadı, aynı zamanda Alzheimer hastalığının biyobelirteci olarak yeni bir standart sağladı. AD'nin teşhisinde değişken ölçümlere sahip olan diğer biyobelirteçlerle karşılaştırıldığında, yeni otoantikor yaklaşımı Aβ seviyesini yüksek hassasiyetle doğru bir şekilde ölçüyor ve Alzheimer hastalığı için mükemmel bir biyobelirteç olduğunu kanıtladı. Yeni teknolojinin Alzheimer hastalığının sadece gelecekteki erken teşhisini değil, aynı zamanda Alzheimer hastalığı için olası tedaviyi de sağlayacağına inanılıyor. Bilimsel bilgileri düzenlemek ve biyobelirteçleri rutin uygulamaya uygulamak için rasyonel bir kılavuz geliştirmek için açık bir uluslararası çalışma grubu (ND.Neuromark.net) oluşturulmuştur.

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ Palop, Jorge J; Mucke, Lennart (2010). "Alzheimer hastalığında amiloid-β kaynaklı nöronal disfonksiyon: Sinapslardan sinir ağlarına doğru". Doğa Sinirbilim. 13 (7): 812–8. doi:10.1038 / nn. 2583. PMC  3072750. PMID  20581818.
  2. ^ Bateman, RJ; Munsell, LY; Morris, JC; Swarm, R; Yarasheski, KE; Holtzman, DM (2006). "İn vivo beyin omurilik sıvısında ölçülen insan amiloid-beta sentezi ve klirens oranları". Doğa Tıbbı. 12 (7): 856–61. doi:10.1038 / nm1438. PMC  2983090. PMID  16799555.
  3. ^ Hansson, O; Zetterberg, H; Vanmechelen, E; Vanderstichele, H; Andreasson, U; Londos, E; Wallin, A; Minthon, L; Blennow, K (2010). "Hafif bilişsel bozukluğu olan hastalarda Alzheimer hastalığına dönüşün prediktörleri olarak plazma Abeta (40) ve Abeta'nın (42) değerlendirilmesi". Yaşlanmanın Nörobiyolojisi. 31 (3): 357–67. doi:10.1016 / j.neurobiolaging.2008.03.027. PMID  18486992.
  4. ^ Hampel, Harald; Shen, Yong; Walsh, Dominic M .; Aisen, Paul; Shaw, Les M .; Zetterberg, Henrik; Trojanowski, John Q .; Blennow, Kaj (2010). "Alzheimer hastalığında amiloid β ile ilişkili mekanizmaların biyolojik belirteçleri". Deneysel Nöroloji. 223 (2): 334–46. doi:10.1016 / j.expneurol.2009.09.024. PMC  2896007. PMID  19815015.
  5. ^ Tew, Deborah J .; Bottomley, Stephen P .; Smith, David P .; Ciccotosto, Giuseppe D .; Babon, Jeffrey; Hinds, Mark G .; Ustalar, Colin L .; Cappai, Roberto; Barnham Kevin J. (2008). "Alzheimer Hastalığı Amiloid-Peptidinin Nörotoksik Çözünür β Tabaka Zengin Konformasyonlarının Stabilizasyonu". Biyofizik Dergisi. 94 (7): 2752–66. doi:10.1529 / biophysj.107.119909. PMC  2267149. PMID  18065467.
  6. ^ Rakip, T; Sayfa, RM; Chandraratna, DS; Sendall, TJ; Ryder, E; Liu, B; Lewis, H; Rosahl, T; et al. (2009). "Fenton kimyası ve oksidatif stres,-amiloid peptidinin toksisitesine aracılık eder. Meyve sineği Alzheimer hastalığı modeli ". Avrupa Nörobilim Dergisi. 29 (7): 1335–47. doi:10.1111 / j.1460-9568.2009.06701.x. PMC  2777252. PMID  19519625.
  7. ^ Zetterberg, H; Andreasson, U; Hansson, O; Wu, G; Sankaranarayanan, S; Andersson, ME; Buchhave, P; Londos, E; et al. (2008). "Yeni başlayan Alzheimer hastalığında yüksek beyin omurilik sıvısı BACE1 aktivitesi". Nöroloji Arşivleri. 65 (8): 1102–7. doi:10.1001 / archneur.65.8.1102. PMID  18695061.
  8. ^ Seubert, P; Vigo-Pelfrey, C; Esch, F; Lee, M; Dovey, H; Davis, D; Sinha, S; Schlossmacher, M; et al. (1992). "Çözünür Alzheimer beta-peptidinin biyolojik sıvılardan izolasyonu ve kantifikasyonu". Doğa. 359 (6393): 325–7. doi:10.1038 / 359325a0. PMID  1406936.
  9. ^ Du, Y; Dodel, R; Hampel, H; Buerger, K; Lin, S; Eastwood, B; Bales, K; Gao, F; et al. (2001). "Alzheimer hastalığında amiloid beta-peptid antikorunun azaltılmış seviyeleri". Nöroloji. 57 (5): 801–5. doi:10.1212 / wnl.57.5.801. PMID  11552007.
  10. ^ Gustaw, KA; Garrett, MR; Lee, HG; Castellani, RJ; Zagorski, MG; Prakasam, A; Siedlak, SL; Zhu, X; et al. (2008). "Alzheimer hastalığında antijen-antikor ayrışması: Tanıya yeni bir yaklaşım". Nörokimya Dergisi. 106 (3): 1350–6. doi:10.1111 / j.1471-4159.2008.05477.x. PMC  2575068. PMID  18485104.